成为严重威胁人类健康的一类疾病。而肝癌作为发病率世界第三的恶性肿瘤，发病人数也在逐年升高，据文献报道，每年约有84万新发病例，病死率约8.4％[1]。原发性肝癌是我国死亡率排名第二的恶性肿瘤，因为肿瘤细胞不但增殖迅速且拥有复杂的抵御药物干预的分子应激网络，使普通药物干预疗法不能发挥良好的治疗效果，不但增加患者了的痛苦，也增加患者的经济负担。天然药物用于治疗肝癌已有几百年的历史，天然药物活性成分通过参与多种抗肿瘤机制发挥其抗肿瘤效果[2-6]。
熊果酸别名乌索酸（Ursolic Acid)，是一种广泛存在于熊果、女贞叶、枇杷叶等天然药用植物中的一种五环三萜类化合物其结构如图1所示[7]。研究表明，熊果酸除具有抗炎、清除自由基、抑制细菌增殖、抗人类免疫缺陷病毒（HIV）等药用活性外，还对肾、肝等多个器官具有保护功能[8-12]。随着研究的不断深入，有研究者发现熊果酸有着良好的抗肿瘤活性，并且有着低细胞毒性，抗瘤谱广泛，抗肿瘤机制多样等诸多优点，能够从多种途径发挥抗肿瘤活性，抑制肿瘤细胞的发生、发展并影响肿瘤的转归。
熊果酸可以通过多种途径如细胞毒作用、抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管形成、增强巨噬细胞吞噬活性增强肿瘤免疫等发挥抗肿瘤活性。笔者检索了中国知网、Pubmed、Web of Science等数据库近5-10年的相关文献。通过综述熊果酸及其衍生物在抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管形成、抑制肿瘤细胞发生上皮-间质转化、增强巨噬细胞吞噬活性增强肿瘤免疫等方面的机制机理，为熊果酸抗肿瘤治疗提供更有力的支持。
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图1熊果酸的化学结构式
Figure 1 Chemical structure formula of urgulic acid
1.熊果酸抗肿瘤作用机制
1.1 促进肝癌细胞凋亡 正常生理情况下，肝细胞作为稳定细胞，有丝分裂处于静止状态，在受到损伤或部分切除后并且网状支架没有遭到破坏，会经历迅速的增殖以恢复至原有的结构、功能。基因突变被认为是肿瘤发生的主要原因[12-14]。在各种细胞的增殖代谢中均有可能发生基因突变，机体也有相关的信号转导通路来修复发生突变的基因并抑制突变细胞的异常增殖，同时介导相关细胞发生细胞凋亡及焦亡，细胞凋亡是一种由基因控制的自主性有序的细胞死亡过程，与病理条件下细胞的被动损伤引起的细胞坏死不同，凋亡是涉及一系列基因激活、表达及调控过程，是生物体为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。已有许多文献报道发现熊果酸环境下，肝癌细胞凋亡情况有许多信号转导通路的参与。如PI3K/AKT信号通路：该信号转导通路在细胞凋亡中发挥着重要的调控作用[16-18]。杨晨等[18]利用UA干预人肝癌细胞株SMMC-7721,并利用光学显微镜对细胞进行观察，研究结果发现，经UA干预后的肝癌细胞集落形成能力明显下降，细胞出现不同程度的水肿，提示线粒体功能障碍，并且在细胞膜上能够观察到明显孔洞形成。这些细胞形态学的改变都提示细胞发生了细胞焦亡[18]。对相关机制进行探究发现在UA干预后，肝癌细胞中NLRP3、Caspase-1、GSDMD-N等蛋白表达上调，这可能是熊果酸诱导肝癌细胞发生细胞焦亡的相关因素[18]。无独有偶，AKT在信号转导通路中处于PI3K的下游，被p-PI3K介导的磷酸化而发挥相关功能，活化后的p-AKT能够介导caspase-9发生磷酸化而失活，进一步阻断下游的caspase-3活化，而且p-AKT可以上调Bax基因的表达情况，抑制CHOP、JNK表达和活化而抑制内质网应激通路[19-20]。而宗彦红等人研究表明，在UA的干预下HepG2 细胞中的p-PI3K、p-AKT表达量明显减少，减少AKT与PI3K的磷酸化，上调Bax、caspase-9、caspase-3等基因的表达，说明UA通过抑制PI3K/AKT信号通路促进HepG2 细胞的凋亡[12]。
1.2 抑制炎性介质的产生 雷达等研究表明[21]在体外进行抗肿瘤研究时，不同浓度的UA对HepG2细胞均有不同程度的抑制效果，并呈现明显的量-效依赖关系，同时与干预时间也明显相关，当UA浓度为60 μmol·L－1时对肝癌细胞的增殖抑制效果最佳。在UA干预下，肝癌细胞G0 /G1 期的细胞含量明显增加，使肝癌细胞的增殖受到明显的抑制。其机制为：UA抑制肝癌细胞中pERK1 /2蛋白、Cyclin D1蛋白的表达，并随着UA浓度的升高及干预时间的延长，对pERK1 /2蛋白、Cyclin D1蛋白的抑制效果也明显升高。Liu等[22]研究表明在肝癌细胞的信号转导通路中转录蛋白STAT3具有组成型活性，而现在临床上并没有关于STAT3的抑制剂，在UA干预下检测了HepG2 细胞中STAT3的表达情况，发现UA通过抑制炎性因子白细胞介素-6（IL-6）的产生，进一步抑制STAT3的磷酸化途径，使P-STAT3的下游基因（Bcl-2、Bcl-xl和存活蛋白）的表达量明显降低。从而抑制肝癌细胞的增殖。环氧合酶-2( COX-2)是人体中一种重要的蛋白质分子，参与机体炎性因子的产生等多个生理过程，而有研究表明[22]COX-2在肝癌细胞中存在过度表达的现象，其下游表达产物前列腺素E2（PGE2）常常参与炎症反应，在不同浓度的UA干预下，并采用反转录-聚合酶链 (RT-PCR) 法，酶联免疫吸附法( ELISA)和蛋白质印迹( Western blot)等方法分析UA对肝癌细胞的作用。结果表明，UA干预下的肝癌细胞的COX-2表达量明显下降，而COX-2的下游表达产物PGE2的含量也明显降低，说明UA可通过降低COX-2的表达而抑制肝癌细胞的增殖。
1.3 通过抑制肝癌细胞发生上皮-间充质转换途径抑制肝癌细胞的侵袭和迁移 早期对肿瘤的研究大多局限于肿瘤本身，大多试图用肿瘤细胞基因的改变解释肿瘤的发生、发展和转移。而随着多学科的共同发展，发现肿瘤组织中不止有作为实质的肿瘤细胞，同时也有大量结缔组织、巨噬细胞等构成的间质成分。而肿瘤的发生、发展也与这些间质及其分泌的细胞因子所形成的肿瘤微环境有关[23-24]。巨噬细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，有研究指出[23]肿瘤微环境中的巨噬细胞可以通过分泌VEGF等生长因子，促进肿瘤血管及淋巴管的形成，提高肿瘤细胞的增殖能力与迁移能力，抑制机体的肿瘤免疫能力。上皮-间质转化被许多学者认为是肿瘤发生迁移的关键启动因子，参与了肝癌细胞的侵袭和迁移过程。李瑶瑶等[25]通过建立巨噬细胞与肝癌细胞共同培养的模型，以此来模拟正常机体中巨噬细胞对肝癌细胞的作用，发现巨噬细胞能够增强肝癌细胞的增殖与迁移能力，对肝癌细胞进行病理学切片观察，发现肝癌细胞发生了上皮-间质转化，表明巨噬细胞参与了肝癌细胞的侵袭和迁移过程。在UA干预下，共培养模型中的肝癌细胞的侵袭和迁移能力明显受到抑制，其机制可能为上调肝癌细胞中E-cadherin的表达及下调N-cadherin和vimentin的表达来抑制肝癌细胞发生上皮-间质转化。
1.4 干预肿瘤细胞耐药机制相关信号转导通路发挥增敏效果 化疗是目前临床上治疗肿瘤的一种常见手段，随着化疗方法在临床上的使用，医疗工作者发现在化疗过程中，肿瘤细胞容易对化疗药产生抗药性，从而降低化疗在临床上的治疗效果。因此逆转肿瘤细胞的耐药性，寻找合适的化疗增敏剂可以显著提高化疗的临床效果，也能提高患者的预后情况。WU[26]等研究表明，在熊果酸与化疗药物顺铂联合用药时，熊果酸通过阻断核转录因子红系2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）/抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）信号转导通路，从而提高肝癌细胞对顺铂的敏感性。而除了化疗之外，放疗也是临床上较为常用的治疗肿瘤的方法。Yang 等[27&
