人类肠道是一个高度复杂的生态系统，具有广泛的微生物群落，大约有10-100万亿微生物寄居，种类达500-1000种，相当于人体细胞数量的10倍，人体基因组的150倍，他们统称为肠道菌群。其中拟杆菌门和厚壁菌门占已知分类的90%以上，其余占比较低的菌门有变形菌门、放线菌门、疣微菌门等。肠道菌群在多种人类疾病中被发现是宿主代谢和免疫的主要调节器，对人体生理功能和营养吸收有着深远的影响，对人类的生活至关重要^［1］。有研究发现肠道菌门丰度较低的更容易出现胰岛素抵抗、血脂异常及炎症表型^［2］。而胰岛素抵抗被认为在NAFLD的发病过程中起重要作用^［3］。

非酒精性脂肪性肝病是一种病因不明的临床病理综合征，组织学范围从单纯性肝脂肪变性（NAFL）、到非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis NASH）及与NASH相关的肝纤维化、肝硬化及肝癌。有人认为，NAFLD是胰岛素抵抗或代谢综合征在肝脏的表现，大多数病人伴有肥胖或者病态肥胖。它在成人中的患病率为20%-30%^［4］。在许多发达国家，NAFLD是肝脏病最常见的原因，而NASH相关肝硬化已成为第三大肝移植指征^［5］。肝活组织病理检查是诊断NAFLD的金标准^［6］。除了经典的“二次打击”、“多次平行打击”学说外，已发现肠道菌群在NAFLD的发生、发展中扮演重要角色，而元基因组测序和分子生物学的发展推进了肠道微生物的基因普查，使肠道微生物与疾病相关性及其在发病机制中的研究呈爆炸式增长^［7］。在本文中,我们将对肠道菌群和NAFLD之间的关系做一概述，以期通过干预肠道菌群及其代谢产物发现预防、治疗NAFLD的新靶点。   

 1  NAFLD相关学说    

1.1  “二次打击”学说^［8-9］

    二次打击学说认为NAFLD形成与发展需经历肝细胞脂质累积和脂质过氧化应激两个阶段，首先肝脏细胞出现脂质堆积，发生脂肪变性，使其更易受到免疫、炎症、氧化应激的影响，这一过程主要是由胰岛素抵抗（IR）和肥胖引起。其次，脂质发生过氧化反应，克服正常的细胞防御机制使肝细胞出现损伤、坏死，继而出现炎症及纤维化。这一过程只发生在某些病人身上，在从单纯的脂肪变性到NASH的过程中起重要作用。现认为这一观点已过时，它不能概括NAFLD发生、发展的复杂性。

1.2  “多次平行打击”学说^［10］

    多次打击学说认为许多撞击可能是平行的，包括饮食习惯、环境、遗传因素、肥胖、胰岛素抵抗、氧化应激、来源于肠道的炎症介质、进食“炎症”饮食（如富含反式脂肪酸或果糖的食物）等共同导致NASH的发生。有研究认为，NASH占NAFLD的10%-20%，而NASH直接决定着疾病的预后，单纯性脂肪变性可能不会对结果产生大的负面影响。   

2  肠道菌群与NAFLD

2.1  肠-肝轴   肝和肠在解剖学上与早期胚胎学有关，肝脏直接从前肠发育，二者在解剖上通过门脉系统联系起来，肝脏75%的血液来源于门脉系统。门脉血液中的抗原、细菌代谢物及内毒素在进入体循环前，必须先经过肝脏代谢、免疫及排毒处理，同时，肝脏又通过胆汁代谢及肠肝循环影响肠道功能^［11-13］。肠道菌群是肠-肝轴的重要组成部分，正常情况下，只有少量细菌、内毒素通过门静脉进入肝脏，大部分被肝内巨噬细胞清除，肠道菌群失调后引起肠道屏障破坏，增加的细菌及细菌代谢物超过肝脏的处理能力，通过模式识别受体激活炎症级联反应，促进NAFLD的进展^［14］。