头孢他啶（Ceftazidime）是葛兰素史克公司创制的第三代头孢菌素，1985年7月获FDA批准上市，1996年专利到期[1]。头孢他啶抗菌谱广、抗菌作用强，对多种β-内酰胺酶稳定，对绿脓杆菌具有高度活性，安全性高于其他第三代头孢菌素，是治疗革兰氏阴性菌感染危重病人的首选药物[2，3]。其药用针剂为头孢他啶五水合物与碳酸钠的无菌混合物[4]。
本研究以头孢他啶二盐酸盐为原料，采用等电点结晶，从酸碱种类、结晶温度、养晶时间等多方面来优化结晶工艺，实现工业化生产，该工艺产品收率高，质量好，粒度分布均匀。
1.实验部分
1.1试剂
头孢他啶二盐酸盐（自产）、无机酸碱、丙酮，均为工业级。
1.2仪器
ML802电子天平，IKARW20电动搅拌机，FE20酸度计，FHB-B95真空泵，V20水分测定仪，Ultimate3000高效液相色谱仪。
1.3实验方法
称取90g头孢他啶二盐酸盐，90mgEDTA2Na，90mgNaHSO3，加入适量碱性溶液于冰水浴中完全溶解后，加入0.9g活性炭脱色20min。过滤，水洗滤饼，合并滤液转入四口瓶中，在一定温度下逐渐加入酸液，控制加入体积及加入速度。在加酸过程中用酸度计在线监测结晶液的pH值变化。控制结晶终点pH值为3.70 ~4.00，停止加酸。降温至＜0℃，搅拌养晶2 h。过滤，丙酮水洗涤，真空干燥即得产品。
2.结果与讨论
2.1结晶体系选择
结晶体系的改变可能对结晶产品的晶型及收率产生影响[5]。头孢他啶五水合物不同结晶体系的收率，晶型见表1。
表1 不同结晶体系对头孢他啶五水合物收率及晶型的影响
结晶体系 |
晶型 |
收率（%） |
氨水—盐酸 |
长方形 |
80.5 |
氢氧化钠—盐酸 |
长方形 |
85.3 |
氢氧化钠—甲酸 |
正方形 |
88.2 |
氨水—甲酸 |
正方形 |
84.9 |
从表中可以看出，氢氧化钠—甲酸体系产品收率最高，为88.2%，其中氢氧化钠/氨水—甲酸体系中的头孢他啶五水合物晶型为正方形，此种晶型粒度分布均匀，流动性好，优于氢氧化钠/氨水—盐酸体系的长方形。因此，选用氢氧化钠—甲酸作为头孢他啶五水合物的结晶体系。
2.2最佳结晶条件研究
以收率为标准，对产品头孢他啶五水合物在氢氧化钠—甲酸体系下水量、结晶温度、养晶时间试验，具体实验结果见表2。
表2 头孢他啶五水合物试验结果
批号 |
三因素 |
收率（%） |
|||
|
水量 （mL） |
结晶温度 （℃） |
养晶时间 （min） |
|||
试验1 |
90 |
5 |
60 |
86.2 |
|
试验2 |
90 |
15 |
120 |
85.7 |
|
试验3 |
90 |
25 |
180 |
85.1 |
|
试验4 |
180 |
5 |
120 |
88.2 |
|
试验5 |
180 |
15 |
180 |
87.1 |
|
试验6 |
180 |
25 |
60 |
86.3 |
|
试验7 |
270 |
5 |
180 |
84.2 |
|
试验8 |
270 |
15 |
60 |
83.1 |
|
试验9 |
270 |
25 |
120 |
83.9 |
|
从表中可以看出，水量为180mL，结晶温度为5℃，养晶时间为120min，产品收率最高，确定为头孢他啶五水合物结晶最优条件。
2.3优化条件下结晶产品质量研究
